Территория современной Сирии ещё с античных времён, с момента завоеваний Македонского царя Александра Великого, попала в орбиту эллинской культуры. В IV веке до нашей эры на этих землях образовалось греко-македонское государство Селевкидов. Основатель государства, бывший военачальник Александра Македонского, Селевк I заложил на реке Оронт город Антиохию, позднее ставший столицей империи. Имя Антиох, давшее название городу, было родовым у царей Селевкидов.
В 64 году восточные владения Селевкидов попали под власть Рима. И с 40-х годов I столетия в Антиохии стало утверждаться христианство. Город становиться центром христианства. Апостол Святой Пётр, прежде чем отправиться в Рим, возглавлял христианскую общину в Антиохии. В Антиохии родился великий религиозный проповедник, будущий Константинопольский патриарх, Иоанн Златоуст. И позднее город не утратила своего высокого религиозного статуса, став центром отдельной патриархии.
Антиохийские патриархи пользовались большим уважением в христианском мире. В состав патриархата входило более десятка митрополий и множество монастырей.
В IV – VII веках Антиохия входила в состав Византийской империи, восточного обломка Древней Римской державы.
Город сильно пострадал от землетрясений 526 и 528 годов. Довершило его разрушение персидское вторжение. Однако при Византийском императоре Юстиане I Великом, правившим в 527 – 565 годах, Антиохия была отстроена в византийском стиле с ипподром, театрами, банями, площадями, украшенными античными статуями, водопроводом, великолепными общественными зданиями и императорским дворцом. С главной улицей, пролегавшей с севера на юг, от ворот Святого Павла до ворот Святого Георгия, украшенной двойной колоннадой и резными портиками. Город обильно снабжался водой через каналы и возведённый акведук.
В Антиохии было построено множество величественных христианских церквей. По приказу императора Константина I Великого был возведён кафедральный собор «Великая церковь».
Город был обнесён двойной крепостной стеной, протяжённостью 12-ть миль, с множеством башен, их было 450, и укреплённых ворот, надёжно защищавших горожан от внешних врагов. Крепостная стена опоясывала не только сам город, но и нависающую городскими кварталами гору. Непреступной твердыней являлась цитадель, возведённая на высоком плато.
