В мае 1960 года ныне Заслуженный артист России Сергей Десницкий, а тогда студент второго курса Школы-студии МХАТ, впервые вышел на профессиональную сцену в массовке спектакля «Третья патетическая». С тех пор прошло пятьдесят лет. За эти годы он успел поработать в трёх московских театрах и сыграть более ста ролей. В начале его актёрской карьеры он два года выходил на сцену театра-студии «Современник», потом 27 лет работал во МХАТе им. М.Горького. В 1991-м году Десницкий неожиданно оставил знаменитый театр и перешёл в театр-студию под руководством Марка Розовского, а в 1997-м так же внезапно вернулся, правда, теперь уже во МХТ им. А.П.Чехова, где служит в настоящее время. Однако его сотрудничество с театром «У Никитских ворот» не прекращается. Именно здесь в содружестве с режиссёром А.Кацем им сыграны последние роли: Илико в спектакле по повести Н.Думбадзе «Я, бабушка, Илико и Илларион» и Грознов в пьесе А.Островского «Правда хорошо, а счастье лучше», Со стороны может показаться, Десницкий мечется из стороны в сторону, не зная, к какому берегу пристать. Но на самом деле все его уходы и возвращения вызваны исключительно творческими причинами. Когда работа в одном месте становилась неинтересной, артист начинал искать её в другом и, как правило, находил.
В периоды творческого простоя очень помогала работа на телевидении и в кино. В послужном списке Сергея Десницкого 26 киноролей, среди которых есть работы, сделавшие его популярным. «Дознание пилота Пиркса», «Лекарство против страха», «Выбор цели», «Акция» до сих пор, время от времени, идут на телеэкране.
После «Современника», где молодой артист успел сыграть немного, МХАТ дал возможность раскрыться его актёрскому дарованию в гораздо большей степени. Клеант в «Тартюфе», Актёр в «На дне» и целая галерея чеховских образов в «Чайке», «Трёх сёстрах», «Иванове» значительно пополнили список сыгранных им ролей.
Период работы в театре «У Никитских ворот», с 1991 года по 1997-й, был, пожалуй, самым плодотворным в актёрской судьбе Сергея Десницкого. За шесть лет он сыграл на сцене этого театра девять главных ролей. Среди них: Поляков в булгаковском «Морфии», Мейерхольд в «Триумфальной площади», Холстомер в «Истории лошади» и, наконец, дядя Ваня в одноимённой пьесе А.П.Чехова.